Naravni artemisinin v prahu 63968-64-9

1. Uvod

Naravni artemisinin v prahu 63968-64-9 je zdravilna rastlina, ki se v tradicionalni kitajski medicini uporablja že več kot 2000 let za zdravljenje številnih bolezni, vključno z malarijo. Artemisinin je glavna sestavina ekstrakta Artemisia annua. Izolacijo artemisinina iz Artemisia annua L. in karakterizacijo njegovega protimalarijskega učinka v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja so začeli kitajski znanstveniki, kar velja za enega najpomembnejših dosežkov pri obvladovanju malarije v sodobnem času. Artemisinin v prahu se pogosto uporablja na področju prehrane, farmacije in kozmetike.

Artemizin je organska spojina z molekulsko formulo C15H22O5 in relativno molekulsko maso 282,34. [1]

Artemisinin je brezbarven igličast kristal s tališčem 156 ~ 157 stopinj. Je lahko topen v kloroformu, acetonu, etil acetatu in benzenu, topen v etanolu in etru, rahlo topen v hladnem petrol etru in skoraj netopen v vodi. Zaradi svoje posebne peroksi skupine je neobstojen pri segrevanju in zlahka razpade pod vplivom vlage, toplote in reducentov. [1]

Artemisinin je najučinkovitejše zdravilo za zdravljenje odpornosti proti malariji. Kombinirana terapija na osnovi artemisinina je trenutno tudi najučinkovitejše in najpomembnejše sredstvo za zdravljenje malarije. Toda v zadnjih letih, s poglabljanjem raziskav, so bili tudi drugi učinki artemisinina vedno bolj odkriti in uporabljeni, kot so protitumorski, zdravljenje pljučne hipertenzije, proti diabetesu, embriotoksičnost, protiglivično, imunsko uravnavanje, protivirusno [{{ 1}}], protivnetni učinki, učinki proti pljučni fibrozi, antibakterijski učinki, kardiovaskularni učinki in drugi farmakološki učinki [2].

Oktobra 2015 je Tu Youyou skupaj z dvema drugima znanstvenikoma prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino za leto 2015 za svoj prispevek k ustvarjanju novih zdravil proti malariji – artemisinina in dihidroartemisinina. [5

Raziskovalno ozadje

Malarija je ena najstarejših bolezni ljudi in je še vedno pomemben javnozdravstveni problem, ki je zelo zaskrbljen in ga je treba nujno rešiti v svetu.

Leta 1631 je italijanski misijonar Agostino Salumbrino od Perujcev v Južni Ameriki pridobil učinkovito zdravilo za zdravljenje mrzlice - cinhona in ga prinesel nazaj v Evropo za zdravljenje mrzlice. Kmalu so ugotovili, da ima zdravilo očiten lajšalni učinek na intermitentno vročino.

Leta 1820 sta francoski kemik Pierre Joseph in farmacevtski znanstvenik Joseph Bienaim é Caventou iz lubja kina izolirala učinkovito učinkovino za zdravljenje malarije in jo poimenovala kinin.

Leta 1944 sta ameriška organska kemika Robert Woodward in William Doering prvič uspešno sintetizirala kinin. Od takrat so znanstveniki nenehno izboljševali zdravila proti malariji, pri čemer so tvorili aromatične in heterociklične metanole, ki jih predstavlja kinin, 4-aminokinoline, ki jih predstavlja klorokin, in heterociklične aminofenole, ki jih predstavlja amodiakin. Ta zdravila proti malariji so imela pomembno vlogo pri obvladovanju malarije pri ljudeh. Z obsežno in dolgotrajno uporabo zdravil pa se postopoma pojavlja problem odpornosti parazitov malarije na zdravila.

V zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja je Plasmodium falciparum razvil odpornost na klorokin v nekaterih regijah, zlasti v jugovzhodni Aziji. V tistem času, s postopnim stopnjevanjem vietnamske vojne, je napad malarije falciparum, odporne na klorokin, prizadel sprte strani, kar je povzročilo veliko zmanjšanje bojnih sil. V ta namen so ZDA vložile veliko človeških in materialnih virov v preučevanje malarije, s glavnim ciljem najti nova zdravila proti malariji. Med njimi je ameriški raziskovalni inštitut Walter Reed Army pregledal več kot 200.000 spojin od poznih šestdesetih let prejšnjega stoletja. Vietnam zaradi omejenih razmer ne more razviti novih zdravil, zato je Kitajsko zaprosil za pomoč pri reševanju problema obvladovanja malarije. Kitajska stran je skoraj dve leti poslala raziskovalce, da izvajajo terenske raziskave in pomoč na terenu, zavedajoč se nujnosti in kompleksnosti obvladovanja malarije.

Odkritje artemisinina

Od 21. maja do 1. junija 1971 je v mestu Guangzhou potekal nacionalni simpozij o obvladovanju in preprečevanju malarije. Po simpoziju je Pekinški inštitut za tradicionalno kitajsko medicino reorganiziral raziskovalno skupino. Tu Youyou je bil še vedno vodja ekipe, člani ekipe Zhong Yurong pa so nadaljevali pridobivanje tradicionalne kitajske medicine. Lang Linfu in Liu Jufu sta izvajala poskuse na živalih. Glede na zapise o testiranju zdravil Pekinškega inštituta za tradicionalno kitajsko medicino je bila stopnja inhibicije artemisinina 26. julija 1971 12 odstotkov (št. 16), 1. septembra 40 odstotkov (št. 114) in 4. oktobra 100 odstotkov. (št. 191). Od januarja 1971 je skupina Tu Youyou začela ekstrahirati veliko količino eteričnega izvlečka artemisia annua in končala test toksičnosti na psih konec junija istega leta. Da bi klinično preskušanje izvedli čim prej, medtem ko so rezultati testa toksičnosti izvlečka artemisinin etra na psih tistega leta še vedno sporni, so Tu Youyou, Lang Linfu, Yue Fengxian in Zhang Guozhen, Yan Shuchang, Pan Hengjie , Zhao Aihua in Fang Wenxian sta zaporedoma vzela nevtralni izvleček artemisinin etra v dveh serijah v različnih odmerkih, brez očitnih strupenih in stranskih učinkov.

8. marca 1972 je Tu Youyou kot predstavnik Pekinškega inštituta za tradicionalno kitajsko medicino na srečanju "Nacionalnega urada 523" podal poročilo z naslovom "Uporabite Mao Zedongovo misel za vodenje raziskovanja kitajske zeliščne medicine proti malariji". v Nanjingu in poročal o rezultatih 100-odstotne stopnje inhibicije podganje malarije in opičje malarije nevtralnega surovega ekstrakta artemisinin etra, kar je pritegnilo pozornost vseh udeležencev. Podatki kažejo, da je Tu Youyou navdihnila tradicionalna kitajska medicina in ljudski rek "stisniti sok". Glede na to, da so učinkovite sestavine morda v lipofilnem delu, je prešla na ekstrakcijo z etrom, ki je pomembno izboljšala živalsko moč Artemisia annua s 30 odstotkov na 40 odstotkov na več kot 95 odstotkov.

Avgusta 1972 je Tu Youyou vodil ekipo za izvedbo kliničnega testa učinkovitosti nevtralnega izvlečka artemisinin etra na otoku Hainan. V tem obdobju je Ni Muyun zasnoval predobdelavo kromatografskega ločevanja s kolono, da bi ponovno izboljšal antimalarični učinek nevtralnega dela etrskega ekstrakta Artemisia annua. Zhong Yurong se je iz literature naučil, da je kolona s silikagelom bolj učinkovita pri ločevanju nevtralnih spojin, zato sta on in njegov pomočnik Cui Shulian uporabila kolonsko kromatografijo s silikagelom in gradientno elucijo petrol eter-etil eter (kasneje spremenjeno v petroleum eter-etil acetat) v skladu s na metodo, navedeno v literaturi, za ločevanje ekstrakta nevtralnega etra na podlagi obdelave pred kolono Ni Muyuna.

8. novembra 1972 je bila za ločevanje uporabljena kolona s silikagelom, ki jo je proizvedla tovarna reagentov v Šanghaju, nato pa sta bila za elucijo večkrat uporabljena petrol eter in etil acetat-petrol eter (različna razmerja). Najprej je bila pridobljena majhna količina igličastih kristalov, oštevilčenih z "igličastim kristalom I" (št. 1 ali igla 1); Število igličastih kristalov, ki se naknadno eluirajo, je "igličasti kristal II" (št. 2 ali igla 2); Kasneje je bil pridobljen še en kvadratni kristal, oštevilčen "Crystal III" (št. 3 ali kvadratni kristal). V začetku decembra istega leta je test malarije pri miših dokazal, da je "igličasti kristal II" edini učinkovit monomer z antimalarijskim učinkom. Od takrat, ko je Pekinški inštitut za tradicionalno kitajsko medicino poročal "National 523 Office", je spremenil učinkovito sestavino zdravila proti malariji "needle crystal II" v "artemisinin II", včasih znan tudi kot artemisinin. Kasneje je Pekinški inštitut za tradicionalno kitajsko medicino "artemisinin II" imenoval artemisinin.

2. Glavna funkcija

1. Antimalarik, artemisinin v prahu ima ubijalski učinek na parazite v rdečih krvnih celicah, lahko hitro zavira zrelost parazita;

2. Antibakterijsko, artemisinin ima učinek proti virusu gripe;

3. Protiparazit, artemisinin o vlogi proti shistosomiazi in leptospirozi.

3. Uporaba

1. Naravni artemisinin v prahu 63968-64-9, ki se uporablja na področju hrane, artemisinin v prahu lahko deluje kot surovina čaja za zmanjšanje sluzi;

2. Uporablja se na farmacevtskem področju in postane novo zdravilo proti raku z nizko strupenostjo;

3. Uporablja se na kozmetičnem področju, lahko poživi krvni obtok in odstrani pijačo.

4. Specifikacija

5. Diagram poteka

Surovi materiali → Čiščenje → Trk → Ekstrakt → Filter → Koncentrat → Sušenje z razprševanjem → Testiranje → Pakiranje

Kemijska sinteza

Sinteza artemisinina iz R-( plus ) - citronelala

Sinteza artemisinina iz R - ( plus ) - citronelala [11]

Leta 1983 so kemik HofheinzW in drugi s kemičnimi raziskavami odkrili metodo kemične sinteze artemisinina. Z uporabo (-) - 2-izobutanola kot surovine je bil intermediat pridobljen z uvedbo kisikovih skupin z reakcijo fotooksidacije, nato pa je bil končni produkt sintetiziran z reakcijo ciklizacije. Pri sintezi seskviterpenskih laktonov obstajata dve glavni stopnji, ki omejujeta hitrost: zvijanje in ciklizacija matičnih seskviterpenskih jeder; Proces tvorbe seskviterpenskih laktonov, ki vsebujejo peroksi mostove.

Leta 1986 je kitajski znanstvenik Zhou Weishan sintetiziral artemisinin iz R-( plus ) - citronelala. Vendar pa zaradi zapletenih korakov sinteze in nizkega skupnega izkoristka, celo manj kot 1 odstotek, ocena izvedljivosti industrializacije še ni bila izvedena.

Biosinteza

Artemisinin obstaja v cvetovih in listih kitajskega zeliščnega zdravila Artemisia annua, ne pa tudi v steblih. Je terpenska spojina z zelo nizko vsebnostjo, njegova biosintezna pot pa je zelo kompleksna.

Zdaj je znano, da lahko biosintezo artemisinina izvedemo na tri načine. Ena je povečati vsebnost artemisinina z uravnavanjem ključnih encimov, ki nadzorujejo biosintezo artemisinina in dodajanjem prekurzorjev biosinteze; Drugi je aktivirati gene, ki jih nadzirajo ključni encimi, in znatno povečati vsebnost artemisinina; Tretji je uporaba genskega inženiringa za spreminjanje ključnih genov za povečanje učinkovitosti encimov, ki jih nadzorujejo.

V procesu biosinteze na vsebnost artemisinina močno vplivajo fiziološki in ekološki dejavniki, kot so svetloba, eksogeni hormoni, diferenciacija popkov itd. Velik vpliv na biosintezo ima tudi temperatura. Z eksperimentalnimi raziskavami je bilo ugotovljeno, da se vsebnost artemisinina v sadikah artemisinina poveča na 68 odstotkov pri 40 stopinjah po 36-urnem zdravljenju.

Poleg artemisinina lahko artemisinin sintetizirajo tudi druge rastline. Leta 2011 so raziskovalci sintetizirali artemisinin iz tobaka. V primerjavi s tradicionalnimi kemičnimi metodami je količina kemičnih reagentov, uporabljenih pri tej metodi, močno zmanjšana, kar je koristno za varstvo okolja. Receptor te metode biosinteze je tobak, ki je na Kitajskem razmeroma razširjen. Zato je vir surovin razmeroma bogat. Vendar nekateri reakcijski substrati v procesu sinteze artemisinina iz tobaka niso jasni in jih je treba razviti. Vendar ima ta sintetična metoda še vedno dobre možnosti za industrijsko uporabo. [11]

V bakterijo Escherichia coli je implantiran gen za artemisinin, transformirana Escherichia coli pa proizvede vmesno spojino, ki lahko po več korakih obdelave postane surovina artemisinina - artemisininska kislina. Po vstavitvi posebnega encima v kvasovke, so kvasovke pretvorile zgoraj omenjeno vmesno spojino v artemisinin. Tehnološka veriga proizvodnje artemisinina skozi mikrobno industrijo se je v bistvu izoblikovala. To pomeni, da bo cena artemisinina padla za 90 odstotkov. [12]

Ekstrakcija in čiščenje

Postopki ločevanja in čiščenja vključujejo predvsem ekstrakcijo s pomočjo topil, ekstrakcijsko prekristalizacijo, superkritično ekstrakcijo CO2 in kromatografijo ekstrakcije s topilom.

Metoda ekstrakcije s topilom in rekristalizacije na splošno uporablja metodo topilnega bencina, metodo z etanolom in ekstrakcijo alkalne vode ter metodo kislega obarjanja za proizvodnjo, kar znatno poveča učinkovito stopnjo izkoriščenosti rastlin artemisinin.

Alkalna vodna ekstrakcija in metoda kislega obarjanja: vzemite določeno količino suhega prahu vej in listov Artemisia annua in ga dodajte etanolu za mešanje in ekstrakcijo, da dobite raztopino za ekstrakcijo etanola, posušite pod znižanim tlakom in raztopite v etru. vodno dvofazno raztopino, da dobimo artemisinin oziroma artemisinin. Izkoristek artemisinina pri tej metodi je 90 odstotkov, stopnja ekstrakcije artemisinina pa 57 odstotkov.

Metoda z etanolom: vzemite določeno količino posušenega prahu vej in listov Artemisia annua, ga za 24 ur namočite v razredčen etanol, pridobite etanolni ekstrakt, ga vbrizgajte v napravo za neprekinjeno ekstrakcijo in ga nato ekstrahirajte z bencinskim topilom, ki vsebuje benzen in etil. acetat, da dobimo alkoholno fazo in fazo ekstrakcije, ki jo je mogoče reciklirati, fazo ekstrakcije razbarvamo z aktivnim ogljem, filtriramo in topilo obnovimo, nato dobimo koncentrirano raztopino, nato pa ohladimo in kristaliziramo, da dobimo grobe kristale artemisinina in nato prekristaliziramo z etanolom, da dobimo končni artemisinin. Ta metoda ima prednosti visokega izkoristka, nizkih stroškov, manj korakov, enostavnega delovanja in varnosti.

Metoda s topilnim bencinom: vzemite določeno količino suhega prahu vej in listov Artemisia annua, ga 8- do 10-krat namočite v 120 # bencinski topil za 3-krat, dobite izvleček topilnega bencina, ga nato dekomprimirajte in koncentrirajte ter postavite za kristalizacijo , dobite surovi artemisinin, ga večkrat sperete z majhno količino bencina s topilom 120 # in 2-3-krat kristalizirate 50-odstotni etanol alkohol, na koncu dobite beli igličasti kristal artemisinina. Ta metoda je preprosta in enostavna za uporabo v masovni proizvodnji.

Obstajajo tri metode ekstrakcije za kromatografijo s topilno ekstrakcijo, in sicer kolonska kromatografija z acetonom in silikagelom, bencin z nizkim vreliščem - ultrakratka groba sferična ekspandirana kromatografija s silikagelom in ekstrakcija etana - etan/acetonitril - kolonska kromatografija s silikagelom.

6. Kvalifikacije

Po letih proizvodnje je naše podjetje pridobilo ustrezno licenco za proizvodnjo.

7 Podrobnosti o patentu

Po letih trdega dela je Kono Chem Co., Ltd pridobil številne patentirane tehnologije.

Sledi številka patenta:

CN113527166A

CN112934445A

CN213006706U

CN212731128U

CN212576285U

CN212467595U

CN212467207U

CN112961024A

8 Partner

Imamo veliko dolgoročnih partnerjev po vsem svetu.

9 mnenj strank

Na drugih platformah smo prejeli veliko pohval, naši kupci pa so zelo razbremenjeni izdelkov, ki jih proizvaja naše podjetje.

10 Laboratorij in tovarniško okolje

11 razstav

Naše podjetje vsako leto sodeluje na različnih domačih in tujih razstavah ter komunicira s strankami iz oči v oči.

Priljubljena oznake: naravni artemisinin v prahu 63968-64-9, proizvajalci, dobavitelji, tovarna, veleprodaja, nakup, cena, najboljše, razsuto, naprodaj